人表皮生长因子受体 2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。
作为预后和预测生物标志物，15%～30% 乳腺癌和 10%～30% 胃/食管癌会发生 HER2 基因扩增或过表达。HER2 的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。
HER2 靶向治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌、胃 / 食管癌患者的预后；然而在其他 HER2 过度表达癌肿中的疗效令人失望。
HER2 检测
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国病理学家协会（CAP）推出的 HER2 检测指南，目前有两种方法被批准用于 HER2 检测：免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。
1. IHC
所有侵袭性乳腺癌患者的 HER2 状态均应在 1 个或更多的检测结果的基础上确定。对于 HER2 蛋白质表达水平，应通过经过验证的 IHC 方案进行初始检测。HER2 表达的评分方法是基于细胞膜染色模式，如下：
1）3+：HER2 阳性表达强烈，超过 30% 的侵袭性肿瘤细胞膜出现均匀的强染色；
2）2+：疑似 HER2 蛋白表达，至少 10% 的细胞的出现完整的膜染色（或者是不均匀的染色或者是弱但有周向分布的染色）；
3）0 或 1+：HER2 蛋白表达呈阴性。
2. FISH
IHC 鉴别为疑似的乳腺癌样本应接受 FISH 的验证。
1）HER2 阳性扩增：FISH 比＞ 2.2 或 HER2 基因拷贝数＞ 6.0；
2）疑似 HER2 基因扩增：FISH 比=1.8～2.2 或 HER2 基因拷贝数为 4.0～6.0；
3）HER2 扩增阴性：FISH 比＜ 1.8 或 HER2 基因拷贝数＜ 4。
HER2 靶向药物
HER2 已成功成为乳腺癌和胃 / 食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2 作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。
1. 曲妥珠单抗
曲妥珠单抗是一种可结合于 HER2 受体的胞外段单克隆抗体域 IV 的单克隆抗体。
曲妥珠单抗被批准作为治疗方案（包含阿霉素、环磷酰胺等）的一部分用于淋巴结阳性、HER2 过表达的乳腺癌女性患者的辅助治疗。与仅接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗加化疗的女性患者表现出无病生存期的显著延长。
注意事项：用药后 0.5～2 小时内容易发生过敏（提前 0.5～1 小时给予苯海拉明和对乙酰氨基酚）；与阿霉素联合心脏毒性增加，心衰率可达 26%。无明显胃肠和骨髓毒性。
2. 拉帕替尼
拉帕替尼是一种口服活性双重酪氨酸激酶抑制剂，可阻断 HER2 和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路。
拉帕替尼被批准可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的 HER2 过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。
一项研究显示，当拉帕替尼和卡培他滨联合使用时可延迟疾病治疗的时间。疾病进展的风险减少 51%，联合治疗也不会引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的推荐剂量为：与卡培他滨（2000mg/m2/d PO 每 12 小时给药）联合使用时为 1250 mg PO qd，连续给药 1～21 天，每 21 天为一周期。
此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和 HER2 阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。拉帕替尼加来曲唑治疗有良好的耐受性，并且无进展生存期、总反应率以及临床获益率等均较来曲唑单一治疗有较大改善。
拉帕替尼与来曲唑联合治疗引起的最常见的不良反应为腹泻、贫血、手足综合征、肝功能异常、恶心、皮疹和中性粒细胞减少症。
3. 帕妥珠单抗
帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，可通过阻断 HER2 受体的二聚化而阻滞其激活。帕妥珠单抗与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。
帕妥珠单抗还被批准联合曲妥珠单抗用于在 HER2 阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新辅助治疗。
帕妥珠单抗的推荐剂量：起始剂量为 840 mg，之后为 420 mg，每 3 周给药，静脉滴注 30～60 分钟。帕妥珠单抗的不良影响是脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少症和心肌病。
4. Ado-Trastuzumab Emtansine
Ado-Trastuzumab Emtansine 是一种由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物组成的抗体药物偶联体。大多数 HER2 阳性转移性乳腺癌患者最终发展为耐药性。
Ado-Trastuzumab Emtansine 可使曲妥珠单抗和细胞毒药物 DM1 靶向作用于 HER2 过表达细胞，从而克服耐药机制。
Ado-trastuzumab 作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者。
ado-trastuzumab 推荐剂量为 3.6 mg/kg IV 输注 Q3w，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
最常见的不良反应包括疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、头痛、血小板减少症、转氨酶、便秘和周围神经病变。严重的不良反应包括肝衰竭、肝性脑病、结节性再生性增生、心功能不全和肺间质疾病。
5. 阿法替尼
阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂，靶向作用于 EGFR/HER1、HER2 和 HER4。阿法替尼用于 HER2 阳性曲妥珠单抗治疗后进展的 MBC 患者，最常见的治疗相关性不良反应包括腹泻（90.2%）、皮疹（65.9%）。
